文献来源:中华炎性肠病杂志,年第6卷第2期
作者:胡品津
作者单位:医院消化内科
通信作者:胡品津
多种生物制剂已被批准用于治疗炎症性肠病(IBD)。但由于缺乏比较生物制剂间疗效和安全性的头对头的随机对照研究,以及缺乏准确预测生物制剂疗效的方法,临床医生常存在如何选择生物制剂的困惑。本文参考目前已有的临床研究证据,再结合国际主流意见和我国的应用经验,提出IBD治疗过程中生物制剂选择和转换的建议,供同行参考。20多年前,首个生物制剂抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α单克隆抗体(以下简称单抗)即英夫利西单抗(infliximab,IFX)被批准用于克罗恩病(Crohn′sdisease,CD)的治疗,开启了炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)生物制剂治疗的新时代,其后不断有新的抗TNF?α单抗、不同靶点的生物制剂和低分子药物被批准用于CD和(或)溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)的治疗。
我国目前已批准IFX、阿达木单抗(adalimumab,ADA)及维得利珠单抗(vedolizumab,VDZ)治疗CD和UC,乌司奴单抗(ustekinumab,UST)治疗CD,本刊年刊登了规范使用这些生物制剂的专家建议意见[1]。
目前尚无共识指导如何合理选择生物制剂治疗IBD,主要因为缺乏比较生物制剂疗效和安全性的头对头的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究,更缺乏对生物制剂疗效预测因素的研究。
本文参考目前已有的临床研究证据,对这些药物的疗效和安全性进行分析比较,再结合国际主流意见和我国的应用经验,提出IBD治疗过程中生物制剂选择和转换的建议,供临床参考。
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一、生物制剂治疗克罗恩病的指征
生物制剂适用于对糖皮质激素和(或)免疫抑制剂等传统治疗疗效不佳和(或)不能耐受的中重度CD患者[1]。
一般根据克罗恩病活动指数(Crohn′sdiseaseactivityindex,CDAI),把Harvey?Bradshaw简化CDAI≥8分或BestCDAI≥分定义为中重度CD[2]。
但是,CDAI主要反映某个时间段CD的疾病活动程度,不能真实全面地反映疾病严重程度。因此,IBD研究国际组织(IOIBD)提出IBD总体疾病严重指数(overalldiseaseseverityindex),其评估结果与疾病远期预后(疾病相关并发症、外科手术切除、对生存质量的影响)密切相关[3]。
根据肠道结构损伤、炎症负荷和对生存质量的影响程度,IBD总体疾病严重指数中不良预后的高危因素如下(按影响程度由高到低排序):内镜或影像学所见肠黏膜存在深或大的溃疡、诊治时合并瘘管和(或)肛周脓肿、肠切除史(特别是小肠切除>40cm)、存在肠造口、广泛肠道病变(回肠累及>40cm或全结肠)、每周至少排10次烂便、诊治时存在肠狭窄、C?反应蛋白(C?reactiveprotein,CRP)显著升高、生物制剂和(或)免疫抑制剂对症状改善欠佳、低蛋白血症、存在肛管直肠的相关症状、贫血、每天腹痛、近1年使用糖皮质激素治疗。具有上述高危因素者可视为CD高危患者。对CD高危患者,特别是总体疾病严重指数高者,宜早期使用生物制剂治疗[4?5]。
近期一项纳入25项RCT研究共例CD患者的Meta分析结果显示,生物制剂对短病程(≤18个月)的CD患者诱导缓解率显著高于长病程者,提示早期生物制剂治疗CD的疗效可能更好[6]。
对于轻中度CD患者,建议先采取传统治疗[糖皮质激素和(或)免疫抑制剂],其中治疗失败或复发频繁并存在客观炎症活动证据者,可考虑采用生物制剂治疗[4]。
二、各种生物制剂治疗CD疗效比较
1.诱导和维持肠道CD临床缓解:
目前尚无比较各种生物制剂疗效的头对头的RCT研究结果发表,主要借助针对安慰剂对照的RCT研究结果的网络Meta分析,进行生物制剂间的疗效比较,并以开发与评估(gradingofre